De nos jours, dans une chambre d'hôtel de San Francisco, un journaliste enregistre sur son magnétophone le récit d'un vampire vieux de plusieurs siècles.
Louis de Pointe du Lac était un jeune propriétaire de domaine agricole, la Pointe-du-lac, près de la Nouvelle-Orléans au xviiie siècle. Après le décès de son frère Paul dans le livre, ou le décès en couche de sa femme dans le film, il rencontre un vampire, Lestat de Lioncourt, qui lui offre l'immortalité, en échange d'une vie luxueuse de colon français. Après avoir profité de son dernier coucher de soleil, Louis est presque vidé de son sang par Lestat, qui lui offre ensuite sa propre substance de vampire. La vie de mortel de Louis est alors terminée. Ses sens sont décuplés, il découvre un monde aux senteurs, aux sons inédits, mais une vie fondée sur la mort des autres. Ceux qui font don de leur sang contre leur gré.

Les deux compagnons demeurent quelque temps à la Pointe-du-lac avant d'être découverts et chassés par les esclaves de l'exploitation. Ils partent se réfugier dans l'exploitation voisine pour une nuit, avant d'être à nouveau expulsés par la maîtresse des lieux, Babette, qui les avait pourtant accueillis. Ils élisent finalement domicile dans un hôtel de la Nouvelle-Orléans. Les deux vampires ne se sont jamais parfaitement entendus : Louis pose inlassablement des questions sur leur état, leurs origines, leurs pouvoirs, etc. auxquelles Lestat ne répond jamais.
Une nuit, Lestat transforme en vampire une fillette, Claudia, pour s'assurer que Louis reste avec lui. Mais Claudia, très attachée à Louis, ne s'entend pas avec Lestat, lui reproche notamment de l'avoir transformée en vampire alors qu'elle était encore une enfant, ce qu'elle restera de ce fait pour toujours. Elle décide de supprimer leur maître-vampire à tous deux, lui faisant boire le sang de deux enfants morts (le sang d'un mort étant un poison pour leur espèce). Et avec l'aide de Louis, elle se débarrasse du corps dans les marécages bordant le lac Pontchartrain. Mais Lestat n'est pas mort et revient quelque temps plus tard, la veille du départ de Claudia et Louis pour l'Europe. La discussion n'a pas le temps de s'entamer que déjà Lestat est couvert de flammes, et une seconde fois laissé pour mort.
En Europe, à la recherche d'autres vampires, Louis qui se présente toujours comme le père, et Claudia la fille, commencent leurs recherches dans les Carpates. Mais ils n'y rencontrent que des créatures sans âme, fauchant à l'aveuglette leurs victimes, et agressives envers les autres "espèces" de vampires. Finalement, c'est à Paris qu'ils rencontrent Armand et son Théâtre des Vampires. Le groupe vit dans le sous-sol du théâtre où ils donnent des représentations à un public de mortels. Le plus ancien d'entre eux, Armand se présente comme le doyen des vampires sur terre. Une liaison forte s'installe entre lui et Louis, mais Claudia constitue un obstacle à leur coexistence. Les autres membres de la troupe, dont Santiago, désirent la mort des nouveaux venus : celle de Claudia pour avoir tué leur maître-vampire, et celle de Louis pour avoir "fait" Claudia car comme le lui explique Armand, "il est interdit de les faire si jeunes". Pour procurer un substitut à son absence lorsqu'il aura quitté sa fille pour Armand, Louis accepte d'offrir Madeleine, comme compagne, à Claudia. La vie de vampire de celle-ci sera de courte durée, car une nuit, la troupe de théâtre s'empare de Claudia, de Madeleine et de Louis. Ce dernier est enfermé dans un cercueil, emmuré, tandis que ses deux comparses sont condamnées à mort par exposition aux rayons du soleil. L'origine de cet enlèvement est l'arrivée de Lestat à Paris, qui dévoile ce que Claudia lui a infligé. Louis est libéré par Armand. Il décide de se venger en brûlant le théâtre juste avant l'aube, ce qui ne laisse aucune chance à ses occupants de s'en sortir... Puis il est rejoint par Armand avec lequel il part faire un long voyage, avant de revenir enfin à la Nouvelle-Orléans. Là, Louis retrouve Lestat, mais ne reste pas avec lui, malgré les supplications de ce dernier. Armand quitte Louis dont la vie, d'après lui, ne nécessite pas d'être racontée à partir de cette époque.
Après ce récit, le journaliste demande à Louis de le transformer en vampire, ce qu'il refuse. Furieux, Louis tente de lui expliquer que la vie en tant que vampire n'est pas meilleure que celle des êtres humains, puis se volatilise. Finalement, c'est Lestat qui surprend le journaliste dans sa voiture et le mord, mais pas jusqu'à le tuer. Il prend le volant, et lui donne alors le même choix qu'a eu Louis : le choix qu'il n'a jamais eu.